La fibrosis quística es la enfermedad de herencia autosómica recesiva letal más frecuente en la raza caucásica. Presenta una incidencia de 1:3200 caucásicos, 1:10.000 latinos y 1:10.500 afroamericanos. Se debe a mutaciones en el gen CFTR, regulador del transporte de iones a través de la membrana celular. Como consecuencia, las secreciones se vuelven anormalmente espesas y filantes, obstruyendo los conductos en distintos órganos. Los síntomas típicos incluyen manifestaciones pulmonares con infecciones recurrentes, bronquiectasias y deterioro de la función pulmonar, manifestaciones digestivas (pancreatitis recurrente, insuficiencia pancreática, obstrucción intestinal, malnutrición), retraso en el crecimiento e infertilidad masculina.

El diagnóstico de FQ requiere que se cumplan los dos criterios diagnósticos internacionalmente aceptados:

  • Síntomas concordantes con FQ en uno o más órganos o resultado positivo en pruebas de cribado neonatal o hermano diagnosticado de fibrosis quística.
  • Disfunción del gen CFTR evidenciada por una elevación de la concentración de cloro en sudor > 60mmol/L o alteración en el potencial nasal transmembrana o presencia de dos mutaciones relacionadas con FQ en cada uno de los alelos del gen.

Además de su papel en el proceso diagnóstico, en el estudio de los familiares y en el consejo genético prenatal, el estudio de las mutaciones en el gen CFTR es obligado para tomar decisiones terapéuticas, ya que los nuevos agentes moduladores de la función de CFTR están indicados en pacientes con variantes concretas.

PANEL BÁSICO DE FIBROSIS QUÍSTICA [1 gen]

CFTR

Se han descrito más de 1500 variantes relacionadas con la enfermedad en cualquier región del gen. Para desarrollar la enfermedad, debe haber una mutación en cada uno de los alelos paterno y materno. Dos tercios de los casos se deben a un grupo pequeño de mutaciones, pero el resto presenta una enorme heterogeneidad alélica en función del área geográfica y del grupo étnico. Su estudio no se incluye en los paneles que se realizan rutinariamente. Dado que pueden ocurrir en cualquier región de CFTR, es necesario realizar la secuenciación completa del gen, incluyendo regiones intrónicas, promotoras y estudio de duplicaciones y deleciones.

El estudio de la pareja de un enfermo o de un portador debe abordar la secuenciación completa del gen para minimizar el riesgo de descendencia afectada por la enfermedad.

Nuestro panel básico de FQ realiza la secuenciación completa del gen CFTR siguiendo las recomendaciones actuales.

PANEL AMPLIADO DE FIBROSIS QUÍSTICA [8 genes]

CFTR SCNN1A SCNN1B SCNN1G SERPINA1
SLC26A9 MBL2 TGFB1

En la FQ, los síntomas son variables de un paciente a otro, incluso en casos con mutaciones idénticas. Esta variabilidad es debida a la influencia de factores ambientales y a la acción de genes moduladores. Estos genes influyen en la expresión fenotípica de la enfermedad, en la composición y viscosidad de las secreciones, en la susceptibilidad a determinadas infecciones, en el deterioro de la función pulmonar y en la respuesta a fármacos.

Presentamos un panel ampliado que incluye genes moduladores y también otros genes asociados a fenotipos solapantes.

Referencias

  1. Farrell PM, Diagnosis of Cystic Fibrosis: Consensus Guidelines from the Cystic Fibrosis. Foundation’s Pediatric. 2017 Feb; 181S:S4-S15.e1.
  2. Acuña Quiros.et al. Tratado de fibrosis quística. Sociedad Española de Fibrosis Quística-Ramos
  3. M.D. Extensive sequence analysis of CFTR, SCNN1A, SCNN1B, SCNN1G and SERPINA1. Suggests an oligogenic basis for cystic fibrosis-like phenotypes. Clin Genet. 2014 Jul;86(1):91-5.
  4. Anita Balázs and Marcus A. Mal. Role of the SLC26A9 Chloride Channel as Disease Modifier and Potential. Therapeutic Target in Cystic Fibrosis. Front.Pharmacol.9:1112
  5. O’Neal WK, Knowles MR. Cystic Fibrosis Disease Modifiers: Complex Genetics Defines the Phenotypic Diversity in a Monogenic Disease. Annu Rev Genomics Hum Genet. 2018 Aug 31; 19:201-222.