La hipertensión arterial pulmonar (HAP) es una enfermedad rara (con una prevalencia estimada de entre 5 y 52 casos por millón de habitantes) definida por el aumento anormal de la presión arterial pulmonar, que puede ser de origen idiopático (sin causa conocida), hereditario o asociado a otras entidades. Es una enfermedad progresiva que suele asociarse a un mal pronóstico.

En los últimos años se han realizado importantes avances en la utilidad de la genética en el manejo de los pacientes, lo que ha permitido reducir el número de casos diagnosticados como idiopáticos. Entre las formas hereditarias de hipertensión arterial pulmonar (HAP), aproximadamente el 70 % de los casos son debidos a mutaciones en el gen BMPR2, en las que se describe un patrón de herencia autosómico dominante y penetrancia incompleta. Existen también enfermedades con un patrón de herencia autosómico recesivo asociadas a HAP, como la enfermedad pulmonar venooclusiva/hemangiomatosis capilar pulmonar (PVOD/PCH), asociada a mutaciones bialélicas en el gen EIF2AK4. Recientemente, se han descrito variantes patogénicas asociadas a HAP en otros genes, que han sido incluidos en el panel.

Indicación de estudio genético:

  • La Guía ESC/ERS 2015 sobre diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar recomienda el estudio y consejo genético para los adultos y niños con HAP (esporádica o familiar) o PVOD/PCH, así como para los familiares con riesgo de ser portadores.
  • Realizar un diagnóstico adecuado permite en algunos casos establecer una estratificación de riesgo y/o reclasificar la enfermedad, brindando así un manejo y seguimiento más adecuados al paciente. Por ejemplo, los pacientes portadores de mutaciones patogénicas en el gen BMPR2 o ACVRL1 presentan un peor pronóstico que los no portadores.
  • Realizar un screening genético familiar cuando se identifica una mutación causal patogénica en el caso índice permite detectar a familiares portadores en riesgo de desarrollar la enfermedad y evitar seguimientos innecesarios a los no portadores. Se debe tener en cuenta la variabilidad clínica y penetrancia incompleta de la enfermedad: los portadores deben tener un adecuado seguimiento clínico, aunque no en todos los casos desarrollarán la enfermedad.

Rendimiento de estudio: 55%

  • El rendimiento del estudio genético en la HAP mediante la utilización de paneles de secuenciación masiva no ha sido completamente estudiado. En líneas generales, oscila alrededor del 55 %, siendo mayor en los casos de HAP familiar o asociada a otros trastornos (THH), en donde puede llegar a más del 80 %.
Panel de hipertensión arterial pulmonar [25 genes]
BMPR2 ACVRL1 CAV1 EIF2AK4 ENG
GDF2 KCNK3 NOTCH3 RASA1 SMAD9
TBX4 BMPR1B FOXF1 KCNA5 SMAD1
SMAD4 TOPBP1 NFU1 LIPT1 FOXRED1
AQP1 ATP13A3 SOX17 KLF2 EDN1

BMPR2, principal gen relacionado con la HAP, responsable del 75 % de los casos de HAP familiar y del 25 % de los casos idiopáticos.

Genes relacionados con la HAP relacionada con otros trastornos, como la telangiectasia hemorrágica hereditaria (ACVRL1, ENG), displasia alveolo-capilar con mal alineamiento de las venas pulmonares (FOXF1) o enfermedad pulmonar venooclusiva/hemangiomatosis capilar pulmonar (EIF2AK4).

Otros genes secundarios que han sido recientemente relacionados con la enfermedad, al igual que genes candidatos que surgen de una revisión sistemática de la literatura.

Referencias

  1. Aepc C, Society I, Uk SG, et al. 2015 ESC/ERS Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Heart J. 2015; 46:903-975.
  2. Frost A, Badesch D, Gibbs JSR, et al. Diagnosis of pulmonary hypertension. Eur Respir J. 2019; 53: 1801904.
  3. Morrell NW, Aldred MA, Chung WK, et al. Genetics and genomics of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J 2019; 53: 1801899.